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Gefördertes
Projekt. / 1

Gefördertes
Projekt.

Kombinationstherapie zur Bekämpfung des Cholangiokarzinoms

Kombinationstherapie zur Bekämpfung des Cholangiokarzinoms

Hauptantragstellung:
Medizinische Universität Wien

Wissenschaftliche Leitung:
Claudia Kuntner-Hannes (Medizinische Universität Wien)

Projektpartner*innen:
Birgit Grünberger (Landesklinikum Wiener Neustadt)
Walter Berger (Medizinische Universität Wien)

Forschungsfeld:
Onkologie

Projekt-ID: LS19-004
Projektbeginn: 01. März 2021
Laufzeit: 36 Monate / laufend
Fördersumme: € 290.000,00

Kurzzusammenfassung

In den letzten Jahren wurde die Krebstherapie durch den Einsatz von Immun-Checkpoint Inhibitoren (ICIs) revolutioniert. Hier kommen Antikörper zum Einsatz, die jene Mechanismen blockieren, die Tumoren verwenden, um das Immunsystem in seiner Funktion zu unterdrücken. Zwei dieser Rezeptoren welche an T-Zellen gebunden sind, sind die Proteine CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4) und PD-1 (programmed cell death) beziehungsweise der damit assoziierte Ligand PD-L1. Jedoch treten in fast zwei-Drittel der Patienten nach Immuntherapie Resistenzen auf. Daher ist es dringend nötig die Mechanismen von Therapie Resistenzen herauszufinden, und auch effektive Behandlungsschemata zu entwickeln. Auch die konventionelle Krebstherapie, wie die Chemo-, Strahlen oder auch gezielte Krebstherapie, beeinflusst das Immunsystem. Manche dieser Kombinationen hat klinisch schon gute Erfolge gebracht, jedoch fehlt es noch an Wissen über die molekulare und funktionale Interaktion dieser verschiedenen Kombinationen. Dadurch ist die Entwicklung von optimalen Kombinationsstrategien noch nicht erfolgt. Vor allem im Gallengangskarzinom (CCA), ein bösartiger Tumor der Gallenwege, mit schlechter Prognose und steigenden Inzidenzen, ist eine effektive Behandlung dringend nötig. Patienten im fortgeschrittenen Stadium haben of schlechte Heilungsaussichten mit einer mittleren Überlebensrate von < 1 Jahr nach Chemotherapie (Gemcitabine und Cisplatin). Jedoch hat sich in Studien mit einer begrenzten Anzahl an CCA Tumorproben gezeigt, dass diese Tumore PD-L1 exprimieren. Damit wären sie für eine Therapie mit PD-(L)1 Inhibitoren zugänglich. Um die einzelnen Faktoren von PD-L1, wie Tumorzellen Expression versus Immunzellen Expression, vorangegangene Therapie und Kombination von Therapien besser zu verstehen, sind noch weitere Untersuchungen notwendig. In dem aktuellen Projekt wollen wir daher verschiedene Kombinationsstrategien für die Behandlung von CCA testen. Zuerst wird ein orthotopes CCA Tumormodell etabliert und charakterisiert. Danach untersuchen wir, ob man mittels molekularer Bildgebung (Positronen-Emissions-Tomographie, PET) und MRT die erzeugten Tumore in der Leber visualisieren kann. Anschließend wollen wir nach Beginn der Chemo- oder gezielten Therapie den optimalen Zeitpunkt der Immuntherapie finden. Danach werden verschiedene Kombinationstherapien bestehen aus der sequentiellen oder direkten Kombination von Cisplatin/Gemcitabine oder einem VEGF-A Inhibitor mit einem PD-L1 Inhibitor in dem CCA Tumormodell getestet. Das Ansprechen des Tumors wird mit der molekularen Bildgebung und der ex vivo Analyse der Gewebeproben bewertet. Zusätzlich bestimmen wir noch die PD-L1 Expression in CCA Tumorproben von Patienten, unter Berücksichtigung der verschiedenen anatomischen Stellen und histopathologischer Subtypen. All diese Bemühungen zielen darauf ein Therapie Konzept für die Behandlung von CCA zu entwickeln.

SchlÜsselbegriffe:
nuclear medicine, cancer biology, radiology

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